神經幹細胞移植契機與困惑
資料來源: 健康報 作者: 褚曉明 2005-03-09

  近來,神經幹細胞移植也許能治療一些難治性疾病的前景鼓舞了醫患雙方,成為臨床研究的熱門課題。但目前我國該領域工作還處於較低級階段,實施中遇到許多問題,尤其是已知的神經幹細胞移植可能導致某些不良後果。帶著這些問題,記者近日對首都醫科大學 宣武醫院 幾位專家進行了訪談。

神經幹細胞移植可能會導致腫瘤的發生:
  張愚教授:宣武醫院細胞治療中心主任 。 1989 ∼ 1994 年在美國西北大學讀博, 1994 ∼ 2000 年在斯坦福大學學習。承擔人事部擇優資助專案,國家重點「973」及北京市科委重大專案,在知名國際期刊發表論文七篇,在幹細胞研究方面具有較高造詣。

  近年研究表明,胚胎幹細胞、神經幹細胞在體外的培養中都可以分化成為神經細胞,並且已經在小鼠、大鼠模型移植實驗中取得明顯療效。另外,考慮到這些細胞取材比較困難,有的學者將目光轉向取材相對容易的骨髓基質幹細胞,這些細胞可以自體移植以規避免疫排斥,而且可以轉化/分化成神經細胞並產生療效,具有優越性。基於這些結果,人們一度樂觀地認為,細胞治療的臨床應用已經指日可待。

  但遺憾的是,有同樣多的問題阻礙了幹細胞移植向臨床的推進,集中在以下方面:

  第一,雖然胚胎幹細胞、神經幹細胞在體外培養中都可以分化成神經細胞,但是分化成為特定神經細胞的比例並不高,而且每次人工誘導分化都存在一定程度的差異,無法做到產出細胞完全均一。將尚未標準化的操作流程及其所產出的具有相當隨機性的細胞直接移植給患者,這是難以想象的。

  第二,其他組織幹細胞如骨髓來源的幹細胞,儘管也能向神經細胞分化,但幾乎沒有實驗能夠證明這些具有神經細胞抗原標記的跨胚層分化細胞,的確是有功能的神經細胞。

  第三,先前進行的移植實驗,甚至臨床實驗,所觀察到的療效沒有提供令人信服的物質基礎。例如,腦卒中移植治療沒有證據說明移植細胞可以通過梗死區和下運動神經元建立功能聯繫;帕金森病的細胞治療出現的療效和移植細胞生存狀態不相匹配的問題等。與此同時,已經進行的很多臨床實驗都沒有發現長期療效,無法為細胞移植治療的可靠性提供直接證據。

  第四,幹細胞存在致瘤性是國際共識和研究焦點。北京大學幹細胞中心則證實,成熟度相對高的神經幹細胞移植後同樣具有較高的致瘤性。宣武醫院的研究表明,胚胎幹細胞分化出的細胞移植後,在發揮療效的同時,具有較強的致瘤性。從理論上講,只要具有分裂增生能力的細胞被植入動物體,就具有形成腫瘤的可能。

  當然,上述幹細胞研究中面臨的困惑,並沒有關閉細胞替代治療研究的大門,恰恰相反,當人們急於進行移植治療的熱情趨於理智後,前進道路上的問題就為新的進步提供了契機。國際上目前研究的重點集中在靈長類動物實驗,希望能夠系統地通過細胞篩選、調整分化程度等,探索幹細胞移植用於臨床的方法。

  幹細胞移植治療神經系統疾病必須經過靈長類(猴)動物實驗,這是因為,首先,小動物神經系統的生理病理狀況和人相距很遠,人類要複雜得多;其次,需要通過靈長類動物實驗來決定細胞的用量,植入位點和時機;最後,也是最關鍵的一點,需要通過靈長類動物觀察移植細胞的致瘤性。少量細胞移植不長瘤且具有療效,但到一定數量的移植,就必然產生腫瘤。究竟是什麼細胞直接產生了腫瘤?神經系統腫瘤的根本來源是什麼?這些細胞的特性是什麼?如何保證幹細胞分化潛能的前提下抑制其過度增殖?還有一系列問題等待我們去解決。因此,只有通過細緻的臨床前大動物(猴)試驗,才能進入幹細胞技術廣泛應用於臨床的新時代。

前景誘人但還有關鍵問題需解決:
  淩鋒教授: 神經外科主任、介入放射診療中心主任。對脊髓血管畸形的研究居世界領先水平,多項成果被國際醫學界推廣應用。在國內外發表論文一百多篇,主編的《介入神經放射學》、《介入神經放射影像學》等成為基礎教材。創立了亞澳神經介入放射學會,被授予「終身名譽主席」稱號。目前擔任中華神經外科學會血管內治療組組長,世界神經介入放射學聯合會教育委員會主席等職。

  傳統觀念認為,中樞神經系統的神經細胞在出生前或出生後不久就不再產生了。這意味著成年動物腦和脊髓內的神經細胞只能逐漸減少而不能被更新或替代,對於後天發生的中樞神經系統的損傷,無法進行修復,神經功能的恢復也只能依靠鄰近或其他部位中樞結構的代償。

   20 世紀 80 年代中期,美國洛克菲勒大學兩位學者在研究鳴禽金絲雀的發聲學習行為中,發現成年鳴禽金絲雀腦中確實有新的神經細胞產生,而且這些神經細胞能夠產生在前腦控制發聲學習的高級神經中樞當中。這些神經細胞又是怎??生的呢?近年研究發現,成年哺乳動物中樞神經系統仍有新的神經細胞產生,並證實在成人腦組織中同樣存在著神經幹細胞。一些非神經發生的部位如脊髓,也發現有成體神經幹細胞存在。

  神經幹細胞是來源於神經系統或能產生神經組織的細胞,它具有自我更新及增殖能力。成體人腦中有九個腦區分佈有神經幹細胞,其中最重要的腦區為室管膜下層,緊鄰大腦的側腦室壁,其神經發生能力可保持終身。其他的兩個腦區為海馬的齒狀回和嗅回。

  神經幹細胞研究主要在兩個方面:一是胚胎神經幹細胞,但由於涉及社會倫理問題,因而在實際操作上有困難。另一方面集中在成體神經幹細胞,將定向分化或基因工程修飾的神經幹細胞移植到中樞神經系統相關部位,或將處於靜止狀態下相關腦區的神經幹細胞誘導活化,使它們遷移到特定腦區,發育成所需要的神經元,以替代疾病中缺乏的神經細胞,將對帕金森氏病、亨廷頓病、脫髓鞘疾病、老年性癡呆、腦梗塞以及惡性腦腫瘤、脊髓損傷、癲癇等,起到積極治療作用。

  總之,神經幹細胞移植對治療目前常規方法難以見效的神經疾患提供了廣闊的思路和誘人的前景。但是要將 NSC 大量用於臨床治療之前,還有一些關鍵問題需要解決,而成體神經幹細胞研究成果有可能較好地解決這些問題。隨著研究的深入,將神經幹細胞用於神經系統疾病的臨床治療,造福廣大患者,將不會太遙遠。

移植的神經幹細胞形態上成活不是神經功能恢復的標誌:
  王茂斌教授: 康復醫學科主任醫師,現任中國康復醫學會副會長,中國醫師協會康復醫師分會會長,中國康復醫學雜誌副主編,中國臨床康復雜誌副主編,歐洲康復醫學雜誌編委等職。主編多篇專著。

王茂斌主任和高謙主任在察看劉海若

  神經元細胞再生的研究已成為基礎和臨床重要課題。在神經生物學和基礎實驗室的研究中,對神經幹細胞的研究集中在細胞的分離、植入細胞的存活、分化的條件、調控因數以及移植後形態學改變等方面。現可以觀察到神經幹細胞移植後部分存活並有突觸形成,但是仍未解決移植後的神經功能恢復。這就提出以下問題:

  一、形態和功能是不同的問題,突觸的存在並不等於資訊可以自由傳遞。神經發育學表明:競爭的作用是保持功能的重要機制。事實是,在發育過程中有相當一部分突觸會退化或處於休眠狀態(突觸精減),只有少數(甚至一個)突觸連接會發育並形成有效的活化突觸,從而保證功能的實現。

  二、突觸的連接是精確而有序的。一定的神經突觸只會向一定的「靶」組織的特定細胞生長並連接,而且即使在最佳實驗室條件下,每天的生長速度也不會超過一毫米,也就是說,可能需要很長的時間,才有可能形成神經元和「靶細胞」的連接。

  三、神經元即使與「靶細胞」連接成功,也必須經過「易化」 (facilitation) 才能逐步產生功能性作用。例如必須加大感覺的輸入,才有可能獲得運動的輸出。而刺激在時間和空間上的「積累」是必不可少的。

  四、即使在成年人類研究中,也發現實際上在中樞神經系統中大量的突觸是「休眠突觸」,真正發揮功能的「活化突觸」不過 20% ∼ 30% 。

  可見,要使成年動物或人產生一種新的「功能」,或恢復已經喪失的功能,絕不是在形態上神經幹細胞移植成活並有突觸形成就可以解決的。

  康復醫學是一種專門研究功能恢復的新學科,幾十年中,對如何恢復中樞神經系統功能,積累了許多經驗。隨著神經生物學、神經發育學、神經生理學、功能神經影像學的發展,在中樞神經功能恢復的理論上已經有了一些新的觀點和認識。例如:建立在神經發育的階段理論、神經生理學理論上的早期康復訓練技術、主動性康復技術、預防性康復技術、神經肌肉促通技術 (facilitationtechnique) 、多重感覺刺激技術、功能後果的時間和劑量依賴性等,都獲得了豐富實踐經驗。在神經科卒中單元中,中樞神經康復治療的作用,已被循證醫學證明是很有價值的,並已被國內外學術界廣泛認可。但康復處理在神經幹細胞移植後的作用還有待進一步研究。   其主要研究方法,一是動物實驗,將腦損傷或脊髓損傷後神經幹細胞移植的模型大鼠分成至少兩組,一組不經康復性訓練,一組加用康復性訓練,評價 3 、 6 、 9 、 12 個月的運動功能積分,確定康復性訓練是否有治療價值。二是直接用患者進行研究,即對經過批准的、且簽署了志願同意書的腦損傷或脊髓損傷後神經幹細胞移植後的患者,制定嚴格康復計劃,實行強化康復,使用國際上通用的功能評定標準(如 ICF 臨床評定量表, Fugl-Meyer 偏癱評定量表、 ASIA 截癱評定量表等),通過多中心、大樣本的自身對照來確定康復訓練是否有利於運動功能的恢復,評定時間也分 3 、 6 、 9 、 12 個月。因為這是一種「慢性」實驗或臨床觀察,在統計分析方面,需要有統計學專家參與。

  總之,在神經幹細胞移植後,應當考慮如何使發生分化的「植入神經元」真正地產生功能性作用,這就必須進行大量的神經康復學研究。如果付出巨大的代價,卻不能使患者的功能改善,則神經幹細胞移植就不可能堅持下去,神經幹細胞在中樞神經系統疾病的治療作用就不會取得突破性進展。


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資料收集整理: 新竹市脊髓損傷者協會 戚啟禮

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